La diabetes mellitus (DM) es un trastorno metabólico de carácter multisistémico, causado por diversos factores que provocan un mal funcionamiento en la acción de la insulina o de la secreción de esta, y que conducen a una hiperglicemia crónica, la cual pone a la persona con DM en riesgo de complicaciones macro y microvasculares específicas asociadas con la enfermedad.1
El número de personas con esta patología viene en aumento, tanto en Chile como en el mundo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) proyecta que la DM será la séptima causa principal de muerte en adultos en 2030.2 La Federación Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en inglés) calcula que, hoy, un 9,3% de la población adulta mundial vive con esta patología.3 Chile mantiene esa tendencia, con una prevalencia de población con diabetes (mayores de 15 años) de 6,3% en 2003, que ha aumentado progresivamente a 12,3% en 2017.4
Dentro de las múltiples complicaciones derivadas de la DM se encuentra la úlcera de pie diabético (UPD), que corresponde a una manifestación de una alteración anatómica y/o funcional, determinada por anomalías neurológicas y diversos grados de enfermedad arterial periférica de la extremidad inferior,5 y que afecta al 15– 34% de las personas con diabetes a lo largo de su vida.1 Una vez que el paciente desarrolla una UPD, entre el 5 y 24% tendrá una amputación después de 6 a 18 meses de su primera evaluación,6 y alrededor del 40% de las UPD se infectará durante su tratamiento.7,8
Cada año, más de un millón de personas sufre amputaciones como resultado de UPD, lo que se traduce en una amputación cada 20 segundos en el mundo.9 En Chile, uno de cada 200 pacientes con diabetes tuvo una amputación en 2014, según el registro de egresos hospitalarios del sector público de salud de 2017.10 Ese año, el 67,9% del total de las amputaciones de extremidad inferior en Chile fue en personas con DM.10 Se estima que el 80% de estas son precedidas por una UPD, y que la amputación de uno o más dedos del mismo pie es la forma más frecuente, ya que corresponde al 57% de las amputaciones.11
Cinco años después de haberse diagnosticado la UPD, los pacientes con esta complicación tienen una tasa de mortalidad cinco veces mayor que aquellos sin, y hasta el 70% de los pacientes puede morir dentro de los cinco años posteriores a la amputación.12
Manejo de úlceras de pie diabético
Clasificación
Para realizar un tratamiento adecuado de UPD, es necesario una correcta clasificación de la úlcera, que permita orientar al profesional de la salud en cuanto a su tratamiento, y ofrecer un pronóstico con respecto al éxito de este manejo. Sin embargo, a pesar de la existencia de múltiples sistemas de clasificación, ninguno de ellos se ha establecido como el definitivo.13
Tradicionalmente, en Chile, solía utilizarse la clasificación Meggitt-Wagner que, si bien es útil para medir severidad, no valora sensibilidad, enfermedad arterial periférica, ni infección. Por eso, en la última actualización de la orientación técnica de Manejo del Pie Diabético,10 se considera la recomendación del International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF) y se cambia el instrumento de valoración por la Escala San Elián, que corresponde una clasificación dada a conocer en 2010. Esta evalúa 10 parámetros englobados en tres dominios (anatomía, factores agravantes y afectación tisular), que permiten analizar tanto la severidad como el éxito/fallo de la cicatrización.11
Tratamiento
El manejo efectivo de UPD continúa siendo un desafío para los profesionales de la salud. Aproximadamente, el 70% de UPD no cicatriza tras 20 semanas de tratamiento, muchas veces, como resultado de una enfermedad vascular periférica, presente en más del 50% de los pacientes con UPD15 (sin considerar la infección, que se presenta en cerca del 56% de las UPD, entre otras complicaciones).16
Las guías de recomendaciones del IWGDF17 plantean seis principios para el tratamiento de UPD:
Dentro del ítem “cuidado local de la úlcera”, se recomendó el uso de un tipo de apósito específico, que corresponde a los apósitos impregnados con octasulfato de sacarosa para el tratamiento de úlceras neuroisquémicas no infectadas. Este compuesto, también conocido como sal potásica de octasulfato de sacarosa (KSOS) o factor nano oligosacárido (NOSF), es un inhibidor de metaloproteinasas que favorece la cicatrización y disminuye considerablemente el tiempo de cicatrización de este tipo de úlceras.17
Las metaloproteinasas (MMP) de la matriz extracelular (MEC) son enzimas que pertenecen a la familia de las endopeptidasas zinc dependientes. Son expresadas por distintas células durante el proceso de cicatrización, entre ellas, fibroblastos y endoteliales. Durante la cicatrización, su principal función es eliminar proteínas dañadas y degradar componentes de la MEC.18 En los últimos 20 años, se ha investigado el rol de estas enzimas en el proceso de cicatrización de las heridas de difícil cicatrización, como UPD, úlceras venosas (UV) y lesiones por presión (LPP), que se caracterizan por múltiples defectos fisiológicos y bioquímicos, que causan un deterioro en el proceso de cicatrización normal. Tras estos defectos se encuentran las MMP, que se elevan desde el primer día hasta 65 veces más en comparación con los niveles de MMP de una herida aguda. Esto genera un desequilibrio bioquímico en el lecho de la herida, con destrucción de la MEC, que perpetúa el proceso inflamatorio e impide la formación de nuevo tejido.19
Los apósitos con tecnología lípido coloide y factor nano oligosacárido (TLC–NOSF) están basados en el octasulfato de sacarosa, cuyo mecanismo de acción se fundamenta en inhibir las MMP en el lecho de la úlcera. Al mismo tiempo, este mecanismo de acción interactúa con factores de crecimiento endoteliales y estimula la angiogénesis local para aumentar, así, la formación de nuevos vasos que faciliten la oxigenación y el aporte de nutrientes a la zona lesionada.20
Evidencia de la TLC–NOSF
La recomendación de la IWGDF con respecto al uso de un apósito con NOSF (o KSOS) es un hecho sin precedentes, consecuencia del elevado nivel de evidencia acerca de su efectividad. El primer estudio, denominado WHAT,21 fue realizado en 2008. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado y controlado (RCT, por sus siglas en inglés) en pacientes con UV de 27 centros. El estudio comparó un apósito con TLC–NOSF (UrgoStart, Laboratoires Urgo, Francia) y un apósito con matriz de colágeno y celulosa regenerada. Los resultados mostraron una reducción en la superficie de las heridas de 54,4% en 12 semanas con el apósito con TLC–NOSF, versus una disminución de 13% con el otro apósito.21
En 2012, el ensayo clínico aleatorizado, controlado y doble ciego Challenge22 midió la reducción de la superficie de heridas en pacientes con UV. El apósito con TLC– NOSF mostró una disminución de 58,3%, mientras que el apósito de control neutro generó una reducción de 31,6%.22
Luego de estudiar la efectividad del apósito con TLC– NOSF en estudios aleatorizados y controlados, en 2017, se realizó el estudio Reality, un análisis de datos agrupados, provenientes de ocho estudios observacionales en 10.220 pacientes con UPD, UV y LPP. Dicho estudio comparó los datos obtenidos de las bases de datos SNIIRAM,23 que evidenciaron un tiempo de curación promedio de 210 días al usar un apósito estándar, versus los resultados de estudios observacionales en pacientes con el apósito con TLC–NOSF, que cicatrizaron en un promedio de 111 días; es decir, 100 días menos que con el apósito neutro. Al mismo tiempo, al revisar estos datos, las heridas de los pacientes en los que se usó el apósito con TLC–NOSF como primera elección cicatrizaron en 70 días.24
Considerando que ya se había establecido una relación beneficio/riesgo favorable en los estudios realizados con UV, y frente a la escasa evidencia de un tratamiento local eficaz en el manejo de UPD, en 2018, se realizó el estudio Explorer, en Europa. Este ensayo clínico aleatorizado, controlado y doble ciego demostró por primera vez la eficacia de un tratamiento local en UPD neuroisquémicas con el apósito con TLC–NOSF:25el porcentaje de úlceras cicatrizadas a las 20 semanas fue 48% en el grupo de pacientes tratados con TLC–NOSF, frente a un 30% en el grupo de control (razón de probabilidades [OR, por sus siglas en inglés] 2.6; p=0.002; mediante análisis por intención de tratar [AIT]). Adicionalmente, la media de tiempo para la cicatrización de la úlcera se redujo en 60 días (estimador Kaplan-Meier, p=0.029) en los pacientes tratados con TLC–NOSF. Estos resultados cobran relevancia si se tiene en cuenta que este tipo de UPD son las de mayor prevalencia en el mundo,26 y las que se asocian a resultados adversos más graves, incluida la menor probabilidad de cicatrización, un tiempo de cicatrización más prolongado, una mayor probabilidad de recidiva de la úlcera, un mayor riesgo de amputación y, posiblemente, mayor mortalidad.
Posterior al estudio Explorer, en el análisis global de la muestra de estudio, las tasas de cicatrización de las úlceras se redujeron, al igual que el incremento de la duración de las mismas (de 57% en úlceras con ≤2 meses de evolución, hasta 19% en úlceras con ≥11 meses de evolución en la cohorte global).27 Aunque los pacientes tratados con TLC–NOSF cicatrizaron en mayor proporción independientemente de la duración de la úlcera, la mayor diferencia se obtuvo en úlceras con una duración de ≤2 meses (71% versus 41%, riesgo relativo [RR] 1.7; intervalo de confianza [CI, por sus siglas en inglés] 95% 1.1–2.8). Independientemente de la localización de la úlcera, los resultados también fueron favorables para los pacientes del grupo TLC–NOSF, con tasas de cicatrización de 43% en ubicación plantar, y 61% en el subgrupo de amputación del hallux (dedo gordo del pie), comparados con un 25 y 40% en el grupo de control, respectivamente.
El alto nivel de evidencia y la consistencia de los resultados fueron reconocidos por las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), que recomendaron el apósito con TLC–NOSF como tratamiento de UPD, tanto por sus beneficios clínicos como por el potencial ahorro de costos que su uso aportaría.28
Consideraciones en la práctica clínica
Las siguientes preguntas intentarán responder las dudas más frecuentes al considerar el uso del apósito con TLC– NOSF en la práctica clínica.
1. ¿Está indicado sólo para UPD neuroisquémicas?
Al haberse analizado en UPD neuroisquémicas (estudio Explorer), podría pensarse que el apósito sólo tendría buenos resultados en ese tipo de heridas. Sin embargo, si la respuesta de los pacientes en escenarios complejos fue efectiva, debería ser aún mejor en pacientes con un buen estado vascular y con mejor pronóstico. Ya se habían realizado estudios con resultados exitosos en UPD neuropática,24 que fueron el puntapié inicial para desarrollar evidencia en UPD neuroisquémica. Además, la evidencia respalda el uso del apósito también en UV.2121,22 Por otro lado, las guías NICE recomiendan su uso para el manejo de UPD y úlceras de etiología venosa por el menor tiempo de cicatrización evidenciado, lo que repercutiría en beneficios clínicos y ahorros de costos de tratamiento o complicaciones (entre 5,5 millones y hasta 19,1 millones de libras esterlinas, en el caso de UPD).28
2. ¿Cuándo hay que empezar a usarlo?
Tradicionalmente, los apósitos inhibidores de MMP se consideran útiles desde el momento en que el paciente presenta un tejido de granulación sano, y siempre que la respuesta al tratamiento no sea buena. En base a los resultados aportados, la mejor respuesta de tratamiento se encontró en aquellos pacientes con úlceras de menor duración tratados con TLC–NOSF, donde los porcentajes y tiempos de cicatrización fueron menores.25,27 Por eso, cuanto antes se comience a aplicar el apósito, mejores resultados se podrían obtener. En línea con la evidencia, el tratamiento con apósitos con TLC–NOSF debería ser la primera opción de tratamiento en pacientes con UPD no infectada, desde el día 0 (inicio de tratamiento).
3. ¿Cómo debe estar el lecho de la herida antes de su uso?
Se recomienda iniciar el uso de apósitos con TLC–NOSF en heridas con, al menos, 70% de tejido de granulación, sin infección. El principal problema es que los pacientes con UPD tienden a presentar lechos no preparados, con tendencia a la formación de esfacelo o de tejido de granulación friable. El desbridamiento es esencial para establecer un lecho de la herida sano, por lo tanto, la recomendación es realizar desbridamientos frecuentes para lograr un lecho de la herida libre de tejido no viable. El IWGDF recomienda que este procedimiento se realice en cada curación, y sugiere el desbridamiento cortante.17 Realizado correctamente, el desbridamiento optimiza el proceso de cicatrización de la UPD al erradicar la infección, disminuir la carga bacteriana y la biopelícula, y mejorar el flujo sanguíneo al lecho de la herida, para promover la producción de tejido de granulación, reducir la presión, permitir la evaluación de la extensión de la herida, y facilitar su drenaje en cada curación.29 El 85% de los pacientes incluidos en el estudio Explorer recibió algún tipo de desbridamiento durante el tratamiento. En el 66% de los pacientes, se realizó un desbridamiento de la hiperqueratosis perilesional, ya que esta complicación fue el principal problema documentado de la piel perilesional.25
4. ¿Cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento?
Muchos profesionales de la salud han interpretado que los pacientes tardan 20 semanas en cicatrizar.15,25 El período de intervención del estudio Explorer fue de 20 semanas, lo cual no significa que los pacientes tardarán ese tiempo en cicatrizar. En una revisión del estudio Explorer por uno de sus autores, la respuesta al tratamiento con el apósito se pudo valorar en seis semanas desde el inicio del tratamiento.30 Sin embargo, los pacientes neuroisquémicos tienen una respuesta inferior que los neuropáticos, y el tratamiento debe ser continuado (sin interrupciones) para alcanzar su beneficio máximo.31 En este tipo de úlceras, las MMP se encuentran elevadas desde el primer día, por lo que se observarán mejores resultados al aplicar el tratamiento cuanto antes.
5. El apósito, ¿puede favorecer la aparición de infección?
La UPD es un microambiente único que favorece la continuación de la infección: un tejido isquémico, hiperglucémico, con una epidermis neuropática y un sistema inmune con deficiencias funcionales. Por estas razones, alrededor de la mitad de las UPD pueden presentar infección.32 La identificación de la misma en este tipo de heridas se dificulta, porque al menos 50% de los pacientes con una infección que amenaza la extremidad no presenta signos ni síntomas clásicos de infección.33 En el estudio Explorer, se presentaron casos de infección en ambos grupos, con una diferencia no considerable (28% en el grupo de control y 20% en el grupo tratado con TLC–NOSF). Por eso, no es posible inferir que la TLC–NOSF favorezca la aparición de infección, ya que, incluso en el último grupo, el número de casos fue menor que en el grupo de control.25 Además del desbridamiento, uno de los primeros pasos a realizar para lograr la preparación del lecho de la herida es la limpieza que, al igual que el desbridamiento, debe ser seriada y exhaustiva, a realizarse en cada curación, y procurando la reducción de la carga bacteriana sin dañar los tejidos sanos (por ejemplo, mediante el uso de soluciones con ácido hipocloroso y pH 5,5).
6. ¿Qué hacer cuando la herida se infecta?
En el estudio Explorer, las infecciones se trataron según el criterio de cada investigador. En los casos de infección, no hubo abandono del protocolo de tratamiento, por lo que se continuó el uso de apósitos con TLC–NOSF, pero se agregó tratamiento antibiótico. Al mismo tiempo, los pacientes recibieron desbridamiento del tejido no viable del lecho de la herida y de la hiperqueratosis en cada visita.25 A pesar de haber presentado menos casos de infección en el grupo tratado con octasulfato de sacarosa, no se recomienda el uso del apósito en casos de heridas que cursen con infección, a menos que se añada tratamiento antibiótico sistémico (ya sea oral o endovenoso). En efecto, la infección se considera una limitación para el uso del apósito por sí solo.30 Una vez diagnosticada la infección de una UPD, independientemente del tipo de apósito que se utilice, el primer paso para controlarla será un adecuado desbridamiento del lecho de la herida.34 Se recomienda el uso de antibióticos de amplio espectro para no suspender el tratamiento local con apósitos con TLC– NOSF, posterior a la toma de cultivo de tejido, y modificarlos al contar con los resultados del mismo, si fuera necesario.
7. ¿Qué otras recomendaciones hay que tener en cuenta?
Si bien los apósitos con TLC–NOSF demostraron su eficacia en diferentes estudios, el uso continuado de un dispositivo de descarga de la úlcera, que asegure que la herida esté libre de presión, es necesario. Los pacientes incluidos en el estudio Explorer recibieron un dispositivo de descarga removible, y en su seguimiento a lo largo del estudio, fue obligatorio para el investigador confirmar el cumplimiento terapéutico y la adherencia al mismo. La efectividad del apósito está condicionada al uso de estos dispositivos. Además, es necesario lograr un control metabólico, de acuerdo con las recomendaciones del IWGDF, con un valor de hemoglobina glicosilada meta menor que 7%, con un tratamiento adecuado.17
Conclusión
Dado el incremento en la prevalencia de pacientes con diabetes (y, por consiguiente, de UPD), es de vital importancia estandarizar las recomendaciones de entidades internacionales como el IWGDF y D-Foot International mediante protocolos nacionales. Chile avanzó, a nivel local, con la Orientación Técnica Manejo Integral del Pie Diabético (2018),10 pero es necesario trabajar en la implementación de la misma, junto a una constante capacitación de los profesionales de la salud encargados de esta patología en los distintos niveles, para así lograr un trabajo multidisciplinario intersectorial adecuado. Además, es necesario incorporar el valor de la evidencia clínica en el momento de la toma de decisiones en el tratamiento de UPD, para lograr el uso de apósitos con evidencia que respalde su efectividad y costoeficiencia en el tratamiento de este tipo de úlcera y de la UV. Reducir el tiempo de cicatrización ayudará a disminuir el tiempo de exposición de esta herida a complicaciones como la infección; sobre todo, cuando la evidencia respalde que, cuanto antes se actúe, mejor y más rápido se observarán resultados.