El proceso de cicatrización de heridas se divide en tres fases que, por lo general, ocurren de manera empalmada: fase inflamatoria, proliferativa, y de remodelación. A grandes rasgos, la fase inflamatoria se caracteriza por infiltración leucocitaria, coagulación y hemostasia. La fase proliferativa, por su parte, consiste en la formación del tejido de granulación, compuesto principalmente por fibroblastos, colágeno, matriz extracelular, y nuevos vasos sanguíneos. La fase de remodelación, por último, es donde el tejido recupera su funcionalidad y características físicas previas a la lesión.1
Una herida de difícil cicatrización es aquella que persiste por más de tres meses, en la cual el proceso de cicatrización no se lleva a cabo de manera correcta, y se mantiene en un estado proinflamatorio con niveles elevados de citocinas y metaloproteinasas (MMP), además de presentar niveles disminuidos de replicación celular.2,3 Las citocinas y MMP, así como otras características físicas y químicas,4,5 pueden considerarse como biomarcadores en la evolución de las heridas y, por lo tanto, su medición podría predecir si tales heridas están en riesgo de perpetuarse.
Una reciente revisión sistemática6 sobre la incidencia y prevalencia de las úlceras cutáneas en Latinoamérica encontró que, a pesar de ser un motivo cada vez más común de consulta en los países de la región, la información epidemiológica al respecto aún es escasa. Pese a esta falta de información, se sabe que el impacto económico del tratamiento de heridas y úlceras de difícil cicatrización en Latinoamérica puede ser excesivamente elevado. Por ejemplo, Rezende et al.7 utilizaron un modelo matemático para predecir la incidencia, la prevalencia y los costos de las admisiones hospitalarias por úlceras de pie diabético (UPD) en Brasil, que arrojó un gasto anual de US$264 millones. Asimismo, uno de los pocos estudios que analizaron la epidemiología de las heridas de difícil cicatrización en México8 estimó, en 2018, los costos directos mensuales por tipo de herida en diferentes niveles hospitalarios: US$522,867, en la atención ambulatoria, y US$18,9 millones, en la atención hospitalaria de UPD (tipo de cambio al 20/10/2020). Según estos datos, el manejo de UPD tendría un costo anual de unos US$6,3 millones en la atención ambulatoria y más de US$226,6 millones en la atención hospitalaria.
Un estudio publicado por Nussbaum et al.9 calculó que, de acuerdo con datos del programa de seguridad social Medicare de 2014, el gasto en el tratamiento de heridas de difícil cicatrización en los Estados Unidos se encuentra entre US$28 y US$97 mil millones, con una estimación media de casi US$32 mil milloness.9 La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) calcula que Estados Unidos invirtió, en 2019, el 17% de su producto interno bruto (PIB) en el sector de la salud, mientras que México y Brasil sólo desembolsaron 5,5% y 7,3%, respectivamente.10 Tomando en cuenta las cantidades mencionadas de inversión en el tratamiento de heridas de difícil cicatrización, se puede estimar que ambos países latinos invierten un mayor porcentaje de su gasto en salud únicamente en el tratamiento de UPD (>10%) de lo que Estados Unidos desembolsa en heridas de difícil cicatrización (aproximadamente, 9%). De esta manera, a pesar de no contar con datos de gasto similares a los presentados para el resto de los países latinoamericanos, se podría inferir que las intervenciones que modifiquen el diagnóstico o tratamiento de heridas para evitar su progresión hacia la cronicidad podrían tener un mayor impacto económico en los países de la región que en los más desarrollados.
Hoy, la evaluación del estado de cicatrización depende, inicialmente, del examen visual de la herida. Pero evaluar el diámetro, la forma, y la profundidad de la misma puede verse afectado por la subjetividad.11 Por eso, la creación de materiales inteligentes que permitan medir objetivamente los cambios en los biomarcadores durante este proceso e integrarse en apósitos para su interpretación in situ cambiaría la manera en que se manejan las heridas, en particular, las de difícil cicatrización. El objetivo principal de esta revisión fue evaluar los biomarcadores que están siendo utilizados para medir, objetivamente, el proceso de curación y cicatrización de las heridas, y analizar qué materiales se emplean para realizar dicha medición por medio de apósitos inteligentes.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed, Medline, CINAHL y Embase, desde su concepción hasta el 9 de marzo de 2020. Los siguientes términos fueron utilizados en combinación, en todas las bases de datos: “wound healing”, “wound care”, “smart dressings”, “smart bandages”, “biosensors”, “wearable technology”, “pH”, “moisture”, “oxygen”, “blood flow”, “wound area”, “bioimpedance”, “PDGF”, “MMP”, y “uric acid”. Los términos se ordenaron de la siguiente manera: (((wound healing OR wound care)) AND (smart dressings OR smart bandages OR biosensors OR wearable technology)) AND (pH OR moisture OR oxygen OR blood flow OR wound area OR bioimpedance OR PDGF OR MMP OR uric acid).
Se incluyeron los artículos que cumplieron con los siguientes criterios:
Se consideraron como biomarcadores aquellas moléculas y/o características relacionadas con la evolución de una herida que pudieran afectar el proceso de cicatrización: pH, niveles de oxígeno, factores de crecimiento (por ejemplo, derivado de plaquetas), MMP, ácido úrico, humedad de la herida, flujo sanguíneo, y transimpedancia de la herida.
Se excluyeron aquellos artículos que:
Otras revisiones fueron excluidas debido a su carácter narrativo, falta de un objetivo relacionado con el tema en cuestión, o por tratar una característica específica, ya sea de los apósitos o de los biomarcadores. Sólo fueron considerados los estudios escritos en inglés, sin tomar en cuenta el estado o fecha de su publicación.
La evaluación de elegibilidad fue realizada por un investigador y autor de esta revisión (FRA), teniendo en cuenta el título y la sinopsis de los estudios. Los estudios que evaluaron apósitos o materiales que, además, contribuían al tratamiento por medio de la liberación de sustancias en respuesta a cambios en el medio de la herida también fueron incluidos (Figura 1).
Resultados
De los 296 artículos identificados en la literatura, 19 cumplieron con los criterios de inclusión. Todos los artículos incluidos fueron de tipo experimental, donde se realizan pruebas para corroborar la funcionalidad de los dispositivos. Los parámetros evaluados por los materiales y apósitos inteligentes fueron pH, tensión de oxígeno, temperatura, presión, ácido úrico, y glucosa. Los materiales utilizados de manera independiente o como parte de los apósitos fueron, principalmente, hidrogeles, fibras, y tintas conductivas. Dado que no todos los estudios proveen una descripción de la metodología usada para el análisis estadístico de sus datos, sólo se incluyeron los resultados de dichos análisis de las publicaciones que los especificaron. Los estudios incluidos en la revisión están resumidos en el Cuadro 1 (partes 1, 2 y 3).
| Autor | Material o dispositivo | Biomarcador | Métodos | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Chen et al.(2017)12 | Partículas de silicón poroso luminiscente y ciprofloxacino sensibles a oxidación, adheridas a una membrana de poliuretano y quitosano | pH | Se midió el cambio de luminiscencia de rojo a azul por espectroscopia, para después evaluarlo visualmente y por medio de un teléfono celular. Se midió la zona de inhibición de crecimiento de Staphylococcus aureus y la viabilidad celular en contacto con el material | Los materiales utilizados para el apósito pueden servir en la monitorización y liberación de medicamentos |
| Farooqui et al. (2016)24 | Apósito con sensores impresos en materiales flexibles, sensibles a cambios en capacitancia y resistencia | Sangrado, pH y presión | Se midieron los cambios en la capacitancia al contacto con líquidos similares a la sangre y con los cambios en presión. La resistencia se usó para evaluar el pH, midiendo la conductividad en líquidos con diferentes niveles de ácido acético, ácido clorhídrico, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio | El apósito detectó el sangrado, los cambios en el pH, y los cambios de presión externa |
| Jankowska et al. (2017)22 | Matriz de hidrogel de agarosa con fluoresceína sensible a pH y enzimas reductoras de glucosa acopladas a alginato | pH y glucosa | Por medio de espectrofotometría, se analizó el cambio en la longitud de onda de la 5(6)-carboxinaftofluoresceina sensible al cambio en el pH. La cantidad de glucosa se analizó con la misma técnica, ya que que se agregó fluoresceína como segundo sustrato en la cadena enzimática | La matriz de hidrogel provee una cuantificación exacta del pH y la glucosa en la herida |
| Liu et al. (2017)13 | Matriz de hidrogel de alginato con poliacrilamida acoplada a rojo fenol modificado con metacriloilo | pH | La matriz de hidrogel fue probada con cinco soluciones de diferente pH, y se pudo discernir la diferencia de color entre estas. Se corroboró una longitud de onda diferente en cada prueba por espectrofotometría | La matriz de hidrogel es capaz de indicar el nivel de pH por medio de cambios de coloración |
| Liu et al. (2017)27 | Hebras recubiertas con sensores flexibles, sensibles a cambios electroquímicos | Ácido úrico | Las hebras fueron cubiertas con carbono o Ag/Cl para obtener sensibilidad electroquímica. Mediante mediciones amperométricas, se midió la conductancia de las hebras en soluciones con diferentes concentraciones de ácido úrico, y de diferentes solutos | Las hebras pueden discernir diferentes niveles de ácido úrico y ser selectivas a este. Pueden usarse por períodos de tiempo prolongados |
| McLister y Davis (2015)17 | Hebras de carbono cubierto con politriptófano sensible a cambios electroquímicos | pH | Las hebras fueron sumergidas en solución de Britton-Robinson. Se analizó la intensidad del voltaje mediante voltametría, para correlacionarla con el pH. La misma metodología se empleó usando sangre equina como fluido complejo | El uso de triptófano como recubrimiento de hebras en apósitos otorga capacidad de óxido-reducción y sensibilidad a cambios en el pH |
| Mostafalu et al. (2015)19 | Sensor de oxígeno flexible integrado en un apósito de material electrónico impreso sobre una matriz de hidrogel de agarosa | Tensión de oxígeno | El sensor de oxígeno se probó en un ambiente que simulaba una herida de difícil cicatrización, y que podía manipular el nivel de oxígeno. Una interfaz analógica integrada analizó y amplificó la transimpedancia generada por la reducción del oxígeno por una celda galvánica electroquímica; hubo una asociación lineal entre ambas variables | El apósito con sensor de oxígeno integrado es útil para medir la tensión de oxígeno en tiempo real |
| Najafabadi et al. (2014)26 | Láminas de PGS-PCL elásticas electrohiladas con patrones de tinta de plata | Elasticidad y temperatura | Ambas variables fueron evaluadas por cambios en la resistencia eléctrica del patrón impreso de tinta de plata. Se obtuvieron cambios significativos entre diferentes niveles de estiramiento, y entre diferentes temperaturas | Las láminas podrían ser incorporadas en áreas biomédicas, como la fabricación de apósitos inteligentes |
PGS-PCL: poliglicerol sebacato-policaprolactona
| Autor | Material o dispositivo | Biomarcador | Métodos | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Salvo et al. (2017)25 | Sensores de óxido de grafeno reducido y no reducido cubiertos con PDMS | Temperatura y pH | La temperatura fue evaluada midiendo la resistencia eléctrica de los sensores después de ser sumergidos en suero a diferentes temperaturas. El cambio en el pH se correlacionó con la variación en el potencial eléctrico del circuito de sensores en suero humano, tras haber sido previamente sumergidos en soluciones con diferentes niveles de pH | Los sensores midieron los cambios en las variables con la misma exactitud que los métodos existentes. El recubrimiento con óxido de aluminio podría mejorar la estabilidad de las mediciones |
| Schreml et al. (2014)23 | Sondas de oxígeno y pH en micropartículas fotosensibles, integradas en una matriz de hidrogel de poliuretano sobre una lámina de PVdC | Tensión de oxígeno y pH | Las láminas se colocaron sobre heridas de difícil cicatrización. Luego, se las fotoexcitó con luz LED para generar una reacción entre las macropartículas y los solutos en la herida. Con un dispositivo de carga acoplada en una cámara, se midieron diferentes parámetros de luminiscencia | Existen gradientes de pH en las heridas de difícil cicatrización, que pueden afectar la migración de queratinocitos. Hubo hipoxia generalizada de la superficie |
| Schreml et al. (2011)15 | Sondas de pH en micropartículas fotosensibles unidas a partículas de poliacrilonitrilo, integradas en una matriz de hidrogel de poliuretano sobre una lámina de PVdC | pH | Se comparó la sensibilidad de las láminas al pH con métodos ya validados en piel sana y, luego, en sitios donantes de injertos de piel. Se fotoexcitó la lámina con luz LED para generar una reacción entre las partículas y la herida, y con un dispositivo de carga acoplada en una cámara, se midieron diferentes parámetros de luminiscencia | Se crearon imágenes bidimensionales del gradiente de pH en diferentes tiempos de evolución de la herida |
| Schreml et al. (2011)20 | Sondas de oxígeno en micropartículas fotosensibles unidas a partículas de poliestireno coacrilonitrilo en una matriz de hidrogel de poliuretano | Tensión de oxígeno | La sensibilidad de las láminas a la tensión de oxígeno fue comparada con métodos previamente validados para evaluar su precisión en sitios donantes de injertos de piel. Se fotoexcitó la lámina con luz LED y se midió la luminiscencia con un dispositivo de carga acoplada en una cámara | Se crearon imágenes bidimensionales del gradiente de tensión de oxígeno en diferentes tiempos de evolución de la herida |
| Sharp (2013)18 | Electrodos anodizados de tinta de carbono y ácido úrico impresos sobre hojas de acetato | pH | Se anodizaron electrodos con diferentes porcentajes de ácido úrico en hidróxido de sodio y solución de Britton-Robinson, antes de su inmersión en soluciones con diferente pH. Se utilizó voltametría para medir el cambio en la corriente de voltaje al ser oxidado el ácido úrico | Los sensores fueron capaces de determinar amplias variaciones en el pH en diferentes soluciones |
| Shin et al. (2013)29 | Electrodos de oro recubiertos con cadenas proteicas con cisteína terminal unidas a un marcador óxidoreductor, acoplados a una matriz de hidrogel de polietilenglicol bajo un molde de PDMS canalizado | Actividad proteasa | Se inyectaron monocitos en los canales del molde de PDMS para medir el grado de escisión proteolítica ocasionado por la MMP9 en tiempo real por medio de voltametría | El sensor fue específico para MMP y podría ser utilizado en áreas como metástasis y remodelación de tejido después de lesiones |
| Sismaet et al. (2016)28 | Sensores compuestos por electrodos de carbono y Ag/Cl impresos, cubiertos por una membrana polimérica | Piocianina | Se colocó exudado recolectado de heridas de difícil cicatrización sobre los sensores, para analizar los cambios electroquímicos medidos por voltametría, con foco en el pico de oxidación de la piocianina en la aplicación del voltaje | El sensor funciona rápidamente para evaluar la presencia de Pseudomonas aeruginosa en exudados de heridas |
PDMS: polidimetilsiloxano. PVdC: policloruro de vinilideno. LED: diodo emisor de luz. MMP: metaloproteinasa
| Autor | Material o dispositivo | Biomarcador | Métodos | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Swisher et al. (2014)21 | Sensores de tinta de oro impresos sobre una lámina de naftalato de polietileno, recubiertos con fluoropolímero amorfo e hidrogel conductivo | Presión | Una ulcera por presión (UPP) fue simulada al realizar un pinzamiento prolongado por medio de imanes en la piel de un ratón. Luego, se colocó un sensor sobre el área dañada y se midieron los cambios en la impedancia al compararla con piel no dañada | El sensor fue capaz de medir la impedancia por espectroscopia del tejido para detectar la UPP de manera temprana |
| Tamayol et al. (2016)14 | Fibras de hidrogel de alginato cargadas con partículas con colorante sensible al pH | pH | Las fibras se colocaron en una cámara de PDMS con líquidos con diferentes niveles de pH, y generaron un cambio de coloración entre amarillo y rojo. Las fibras fueron anexadas a una cinta médica transparente y pegadas a piel de cerdo rociada con soluciones de diferente pH. En ambas ocasiones, se tomaron fotografías para medir la señal RGB y correlacionarla con el pH | Las fibras podrían utilizarse para monitorizar el estado de la herida en tiempo real y obtener un mapa del pH de la herida |
| Fontenot et al. (2017)30 | Apósitos de algodón, nanocristales de celulosa, compuestos de nanocelulosa, y aerogeles de nanocelulosa recubiertos con tripéptidos y tetrapéptidos fluorescentes | Actividad proteasa | Se probaron los diferentes materiales, que fueron sumergidos en solución salina fosfatada con elastasa neutrofílica. Se midió la fluorescencia por medio de un lector de multiplacas multidetección. Se calculó, también, la absorción de líquido de cada material | Los materiales estudiados pueden integrarse en diferentes tipos de apósitos para la monitorización de heridas de difícil cicatrización |
| Qiao et al. (2019)16 | Nanosondas fluorescentes sensibles al pH en hidrogel de alcohol de polivinilo con partículas de gentamicina, unidas a polietilenglicol por partículas sensibles a radiación UV y nanoparticulas de conversión ascendente | pH | El hidrogel se sumergió en solución fosfatada con un pH ácido para, luego, medir la interacción de las partículas fluorescentes por medio de un espectrofotómetro. Con métodos similares, se evaluó la liberación del antibiótico al ser sumergido en líquido de cultivo de Staphylococcus aureus | Los apósitos creados a partir de este hidrogel podrían ser utilizados para la monitorización de infección y la liberación de antibiótico en heridas |
PDMS: polidimetilsiloxano. RGB: rojo, verde y azul (modelo de color). UV: ultravioleta
De los siete estudios que midieron únicamente el pH, cinco utilizaron métodos de colorimetría. Entre ellos, tres no requirieron dispositivos adicionales para su evaluación. Los otros dos utilizaron diferentes métodos para crear una imagen del pH en la superficie de la herida.
Uno de los estudios que utilizó métodos colorimétricos visibles, aunque a través de una cámara de teléfono celular, fue el de Chen et al.,12 quienes encontraron un cambio de coloración fluorescente bajo luz ultravioleta (UV) de rojo a azul en el material, fuertemente correlacionada de manera lineal (coeficiente de determinación [R2]=0.9678) con los cambios en el pH. Además, el apósito, cargado con ciprofloxacino, mostró una inhibición del crecimiento bacteriano comparable con aquella generada por una dosis de ciprofloxacino estándar in vitro.12 Modelos animales que compararon heridas sanas e infectadas demostraron un cambio de coloración luminiscente más rápido en el segundo grupo, cuyos niveles de estrés oxidativo resultaron ser mayores.12 Liu et al.13 desarrollaron un método por el cual los cambios de color podían observarse a simple vista.
Al probar su material en soluciones con diferente pH, se observó una transición de colores que iban del amarillo (indicativo de un pH entre 5 y 7) hasta el rojo (indicativo de un pH de 9).13 El estudio de este material, un hidrogel de alginato, se llevó a cabo enteramente in vitro y sin realizarse comparaciones estadísticas.13
Otro de los estudios que utilizaron colorimetría visible fue el de Tamayol et al.,14 quienes crearon fibras que podrían ser utilizadas en apósitos para el monitoreo continuo del pH, y especularon con crear un mapa con variaciones del pH en el área afectada. Además, presentaron un algoritmo para obtener el pH exacto de la herida por medio del análisis de una fotografía tomada con un teléfono celular.14 Las mediciones obtenidas con este algoritmo tuvieron una correlación lineal positiva con el valor real del pH de diferentes soluciones analizadas sobre piel de cerdo.14
Schreml et al.15 crearon una imagen bidimensional de la distribución del pH en las heridas por medio de láminas fotosensibles. Los autores requirieron de un dispositivo de carga acoplada para la generación de esta imagen.15 Luego, compararon las mediciones de pH realizadas por las láminas fotosensibles con aquellas realizadas por electrodos de vidrio in vitro e in vivo.15 Las mediciones in vivo se realizaron en 10 pacientes sanos midiendo, por un lado, las diferencias de pH de la epidermis al retirar progresivamente el estrato córneo de una sección del antebrazo y, por otro lado, los sitios de recepción de injertos de piel de espesor parcial de otros 10 pacientes.15 No se encontraron diferencias significativas entre ambos métodos de medición.15
Por medio del análisis gráfico de Bland-Altmann, Schreml et al.15 obtuvieron altos niveles de concordancia entre ambos métodos de medición con coeficientes de Krippendorf ?0.89, una medida estadística utilizada para calcular la confiabilidad de la concordancia entre dos observadores o instrumentos de medición (un coeficiente de 1 indica que el nivel de concordancia de las mediciones es confiable, mientras que uno de 0 señala la ausencia de confiabilidad). Finalmente, los autores encontraron diferencias significativas entre las mediciones de pH obtenidas en diferentes puntos de la evolución de la cicatrización de la herida en los pacientes que recibieron los injertos de espesor parcial: p<0.05 para la diferencia entre el día 1 y 6 postquirúrgicos, y p<0.01 para la diferencia entre el día 1 y 14 postquirúrgicos, y los días 6 y 14 postquirúrgicos.15
Por su parte, Qiao et al.16 incorporaron nanosondas fluorescentes en un hidrogel con partículas de gentamicina. Al comparar la intensidad de fluorescencia de los cromóforos liberados por el hidrogel en soluciones con diferentes niveles de pH, se observaron diferencias significativas entre estos a las 6, 12 y 24 horas (p<0.01).16 Luego, se incubaron los hidrogeles en soluciones que contenían Staphylococcus aureus, y se observaron diferencias significativas en las intensidades de fluorescencia al inicio de la incubación y 24 horas más tarde (p<0.01).16 Para su evaluación, se requirió espectrofotometría. La liberación de las partículas de gentamicina en respuesta a la radiación cercana al infrarrojo permite el tratamiento a discreción de las heridas al observarse cambios en el pH, dado que los niveles de pH ácidos se encuentran asociados con infecciones bacterianas.16 A pesar de que se observó una reducción en el número de unidades formadoras de colonias de S. aureus in vitro en respuesta al hidrogel expuesto a radiación cercana al infrarrojo, esta no fue significativa.16
El resto de los estudios aprovechó las propiedades óxido-reductivas de diferentes materiales para la asociación de cambios electroquímicos con cambios en el pH. Entre estos, McLister y Davis17 recubrieron hebras de apósitos con carbono modificado con politriptófano. Tras la aplicación de una corriente eléctrica y la medición de las intensidades de voltaje de las hebras en soluciones con diferentes niveles de pH, se observó una correlación lineal positiva entre el potencial de voltaje y la acidez del medio (R2=0.993).17 Los autores concluyeron que las fibras pueden ser viables para su incorporación en apósitos inteligentes.17
Por otro lado, Sharp18 utilizó sondas de tinta de carbono con ácido úrico impresas sobre hojas de acetato. La oxidación del ácido úrico genera cambios en la corriente de voltaje asociados con el nivel de pH de un fluido o solución.18 Tras probar las sondas con diferentes concentraciones de ácido úrico en soluciones complejas con diferentes niveles de pH, los cambios en el potencial de voltaje tuvieron una fuerte correlación lineal positiva con los niveles elevados de pH (R2=0.999).18 El autor concluyó que los sensores son capaces de detectar grandes variaciones en el pH.18
Sólo dos estudios evaluaron materiales para la medición exclusiva de oxígeno. Mostafalu et al.19 desarrollaron una celda galvánica electroquímica que sirve como sensor de oxígeno al reducir el mismo. La celda está situada sobre una capa de polidimetilsiloxano (PDMS), que actúa como filtro para las moléculas de oxígeno, y sobre un sistema electrónico de interfaz análoga, que permite la amplificación de la señal de voltaje y su envío a un dispositivo de manera inalámbrica.19 La corriente generada por la reducción de oxígeno fue directamente proporcional a la concentración de este en soluciones de prueba.19 Por otra parte, Schreml et al.,20 quienes ya habían desarrollado un método de medición de pH, utilizaron la misma tecnología, esta vez, para medir la tensión de oxígeno. Al probar su material en sitios donantes de injertos de piel de espesor parcial en 12 pacientes, los autores observaron una reducción gradual en la presión de oxígeno de la herida, relacionada con la reepitelización. Las mediciones de la presión de oxígeno fueron significativamente menores en los días 6 y 14 postquirúrgicos, en comparación con el día de la cirugía (p<0.01).20 Los autores pudieron crear una imagen bidimensional de los diferentes niveles de tensión de oxígeno en la herida, y de los niveles de pH.20
La presión ejercida sobre una herida tiene relevancia en su evolución, porque está asociada con el daño tisular y la generación de úlceras por presión (UPP). Swisher et al.21 utilizaron sensores de tinta de oro impresos sobre láminas electroconductivas para medir los cambios en la impedancia eléctrica tras la simulación de una UPP en piel de ratón. El estudio no llevó a cabo un análisis estadístico de los datos, y es puramente descriptivo. Los autores especularon sobre la aplicación de su sensor en la creación de un mapa de voltaje en la herida, que podría utilizarse en la aplicación localizada de campos eléctricos para estimular el proceso de curación.21
Entre los estudios que midieron múltiples biomarcadores, Jankowska et al.22 desarrollaron una matriz de hidrogel en agarosa sensible al pH y a la glucosa. Ambos valores fueron medidos con espectrofotometría, y se observó una correlación lineal positiva de los sustratos con la intensidad de la fluorescencia.22 A pesar de que se mostró una correlación lineal, los autores no publicaron datos estadísticos que ayuden a la interpretación de la intensidad de la correlación. Los creadores de este material hacen hincapié en que este puede ser fácilmente integrado en un apósito para su posterior estudio, puesto que, por ahora, sólo fue probado en extractos similares al trasudado encontrado en heridas de difícil cicatrización.22
Schreml et al.23 integraron la medición de pH y oxígeno en un sólo material, que requería fotoexcitación previa a la medición, realizada con un dispositivo de carga acoplada. Tanto el oxígeno como el pH tuvieron una correlación positiva con la luminiscencia durante la calibración del material, el primero de manera lineal y, el segundo, de manera sigmoidal.23 Al evaluar las láminas en pacientes con úlceras venosas de difícil cicatrización, los autores encontraron un pH más elevado en el centro de la herida en comparación con la periferia (p<0.05), y concluyeron que esto juega un papel importante en la inhibición de la migración de los queratinocitos.23 Además, encontraron presiones bajas de oxígeno (aproximadamente, 37mmHg) de manera uniforme en la superficie de la herida.23
Farooqui et al.24 desarrollaron un apósito con sensores impresos en materiales flexibles sensibles a los cambios en la capacitancia y resistencia eléctricas para detectar sangrado y medir cambios de pH y presión. El estudio no realizó un análisis estadístico, y es puramente descriptivo. Este apósito está conformado por dos secciones, una desechable en contacto con la herida, y otra reutilizable.24 La última consiste en el mecanismo electrónico que transmite los datos recabados por los sensores de manera inalámbrica a una aplicación de teléfono celular, además de al profesional de la salud tratante, para que pueda proveer retroalimentación en tiempo real sobre el estado de la herida.24
Salvo et al.25 desarrollaron sensores de óxido de grafeno recubiertos con PDMS con la finalidad de integrarlos en apósitos para la medición de pH y temperatura. Tras la medición, se encontraron correlaciones lineales negativas para ambas variables, y una disminución de la resistencia del sensor a temperaturas más altas (R2=0.999), así como una reducción del voltaje en el potencial eléctrico con niveles de pH elevados (R2=0.994).25 Por su parte, Najafabadi et al.26 desarrollaron láminas de polímeros elásticos, a las cuales se aplicó tinta de plata para darles propiedades electro-conductivas. Así, crearon un dispositivo que puede medir cambios de temperatura por medio de variaciones en la resistencia eléctrica, además de ser resistente al estiramiento.26 Los cambios en la resistencia eléctrica mostraron una correlación lineal con la temperatura entre los rangos de 27 y 40°C.26
Liu et al.27 desarrollaron hebras recubiertas con carbono y Ag/Cl sensibles a cambios electroquímicos para medir las variaciones en los niveles de ácido úrico en heridas de difícil cicatrización, ya que refieren que este soluto se vio asociado con estrés oxidativo e infecciones. Se observó una correlación lineal positiva entre las concentraciones de ácido úrico y la corriente electroquímica (R2=0.995).27 Adicionalmente, las mediciones obtenidas a lo largo de 7 horas tuvieron un coeficiente de varianza de 0.05.27 Por último, las hebras fueron capaces de discernir ácido úrico de entre una solución compleja al medir su conductancia.27 Sismaet et al.,28 por su parte, utilizaron sensores con los mismos materiales para medir los cambios electroquímicos generados por la oxidación de la piocianina tras la aplicación de una corriente eléctrica, y concluyeron que este método se puede utilizar para la detección rápida de Pseudomonas aeruginosa con una sensibilidad de 71% (intervalo de confianza [IC] 95% 0.29–0.96) y una especificidad de 57% (IC 95% 0.18–0.90).
Las MMP juegan un papel importante en la cicatrización y remodelación de las heridas, y un desbalance en sus proporciones puede promover que la herida se vuelva crónica. Shin et al.29 utilizaron sensores de oro unidos a cadenas proteicas, unidas, a su vez, a un péptido sensible a reacciones de óxido-reducción para medir la actividad metaloproteinasa celular. El dispositivo detectó la escisión de la metaloproteinasa 9 (MMP9) sobre la cadena proteica a través de cambios electroquímicos, y mostró una disminución en la intensidad de la corriente al aumentar los niveles enzimáticos.29 Los autores señalaron que este método tiene una sensibilidad similar a la de los ensayos fluorescentes para detectar niveles de MMP9.29 Si bien no se muestra el nivel de correlación entre ambos métodos, se observó una correlación lineal positiva entre la intensidad de fluorescencia y los niveles de MMP9 (R2=0.9985).29
Similar al estudio anterior, Fontenot et al.30 desarrollaron fibras de nanocristales de celulosa, compuestos con nanocelulosa, y aerogeles de nanocelulosa recubiertos con tripéptidos y tetrapéptidos fluorescentes. Los compararon con el algodón, para definir las características de cada uno en cuanto a su capacidad de detección de la actividad de la elastasa neutrofílica, de absorción de líquidos, y de secuestro de proteasa. Las fibras de nanocristales de celulosa fueron las más sensibles a los cambios en la concentración de elastasa neutrofílica al compararse las intensidades de fluorescencia de los cuatro materiales, y se detectaron cantidades de entre 0.015U/ml y 0.5U/ml de la enzima.30 Los autores encontraron que los materiales estudiados contaban con diferentes características que los hacían apropiados para su integración en diferentes tipos de matrices y apósitos para diferentes tipos de heridas.30
Discusión
El pH en una herida puede influenciar variables que afectan directamente el proceso de cicatrización, como la tensión de oxígeno, angiogénesis, actividad de proteasas, y toxicidad bacteriana.31 La mayoría de los estudios evaluados en esta revisión utilizaron el pH como biomarcador a medir, sin embargo, pocos utilizaron métodos colorimétricos visibles para indicar su nivel. Consideramos que el uso de este método provee mayor utilidad en los apósitos inteligentes ya que, como proponen Tamayol et al.,14 es posible crear un mapa con los diferentes gradientes no sólo de pH, sino del resto de los biomarcadores.
La desventaja de los métodos que requieren aplicar una corriente eléctrica para obtener una medición es que, por el momento, se necesitan dispositivos externos al apósito para aplicarla. No obstante, la existencia de sensores y dispositivos como los creados por Farooqui et al.24 no descarta que, con la miniaturización de los dispositivos electrónicos, la aplicación de corriente para medir la impedancia eléctrica sea igual de útil como las mediciones colorimétricas.
Una importante aplicación para los apósitos inteligentes es la liberación automática de medicamentos como factores de crecimiento o antibióticos en respuesta a cambios en los biomarcadores del exudado de la herida. Este tipo de apósitos ya existe, pero aún no se han realizado pruebas in vivo. Ejemplos de ello son aquellos creados por Chen et al.,12 previamente descritos, o Mostafalu et al.32 El último consistía en un sistema de liberación de cefazolina activado al contacto con un medio ácido. La implementación de sistemas como este en el resto de los materiales y apósitos puede proveer a los pacientes del medicamento necesario sin la evaluación inmediata de un profesional de la salud. Además, la liberación continua de factores de crecimiento y nutrientes podría estimular el proceso de cicatrización y acortar el período de recuperación.
Consideramos que la tecnología presentada en esta revisión sistemática ayudaría, junto con medidas de prevención primaria, a reducir los gastos que países como México y Brasil realizan en el tratamiento de las heridas de difícil cicatrización y sus complicaciones. A pesar de que estos dispositivos aún se encuentran en fases experimentales, se debe impulsar y facilitar su estudio en países latinoamericanos para medir el impacto real que estos podrían tener en la región.
Limitaciones
Esta revisión sistemática está sujeta a múltiples limitaciones. En primer lugar, los estudios utilizados para la redacción de la revisión fueron aquellos únicamente en inglés, lo cual, posiblemente, limita la cantidad de información obtenida. Segundo, es de suma importancia considerar que los métodos utilizados por los autores incluidos en esta revisión sistemática aún son difíciles de reproducir en la práctica clínica diaria, y su empleo sigue siendo únicamente para el ámbito experimental. Finalmente, el proceso de selección de los estudios debe ser considerado como una potencial fuente de sesgo común para las revisiones sistemáticas.
Conclusión
El biomarcador más estudiado fue el pH, probablemente, por la facilidad para medirlo por medio de reacciones de óxido-reducción. Consideramos que el acoplado de colorantes o partículas luminiscentes que reaccionan a los cambios de los biomarcadores es la medida más útil para proporcionar una lectura fácil y rápida, tanto para los profesionales de la salud como para los pacientes. Conforme se estudien más materiales para la creación de apósitos inteligentes, el manejo de las heridas dejará de ser un proceso subjetivo y se convertirá en una evaluación continua que responda inmediatamente a los cambios en los procesos fisiológicos de la cicatrización.