La enfermedad venosa crónica (EVC) ha presentado un aumento de prevalencia, morbilidad, costos sanitarios, pérdida de calidad de vida y productividad en todo el mundo.1 Se calcula que, de los 25 millones de adultos con EVC, entre 0,2% y 2% tiene úlceras venosas (UV).2 Además, la UV es una de las etiologías más frecuentes de las heridas crónicas,1 y representa hasta 90% de las úlceras de las piernas.2-5
Estas lesiones suelen curarse por segunda intención, y el tratamiento consiste en dos pilares principales: las medias de compresión y los agentes tópicos. En la actualidad, ninguna terapia ha demostrado ser superior a las tradicionales, con una curación media de tres meses en los pacientes que cumplen los requisitos. Las revisiones publicadas anteriormente han mostrado pruebas de bajo grado de mejora con el sucralfato y los apósitos de plata.3 Se han considerado otras terapias, como endovenosa, ablación e injerto de piel para el tratamiento de la UV.6
La EVC y la UV poseen altas tasas de prevalencia y recurrencia, así como de infradiagnóstico2-5 especialmente en mujeres, con ratios reportados de 1,5:10.4 Otros factores de riesgo de recurrencia de la úlcera son: insuficiencia cardíaca congestiva, aumento del índice de masa corporal (IMC), bipedestación prolongada, antecedentes familiares y edad avanzada. En la EVC, la obstrucción venosa y el reflujo conducen a la obstrucción del flujo de salida e hipertensión venosa, la primera de las cuales se manifiesta en las primeras fases de la enfermedad.7 Estos procesos inflamatorios aumentan el estrés de cizallamiento y la lesión endotelial, y producen un estado proinflamatorio.8
En general, estos cambios alteran la matriz extracelular y causan daños en la piel y ulceración en esta población de pacientes. La medición transversal de la interleucina 6 (IL-6) proporciona una evaluación del estadio, fisiopatología y progresión de la EVC a UV. Este estudio analiza la eficacia de un hidrogel de aloe vera, sorbitol, alantoína y glicerol con evaluación clínica y de los niveles de IL-6 para el tratamiento de la UV.
Materiales y métodos
La población del estudio fue definida por los criterios de inclusión:
Tabla 1. Datos demográficos de los pacientes, área de la UV, volumen y variación de la IL-6 tras el tratamiento con hidrogel
| Paciente | Identificación de la úlcera | Edad | Sexo | Área (cm2) | Volumen (cm3) | IL6 Inicial | IL6 Final | IL-6 Δ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 1 | 88 | Mujer | 4.74 | -2.49 | 9.58 | 11.9 | 2.32 |
| 2 | 0.03 | -0.83 | ||||||
| 2 | 3 | 88 | Mujer | 1.67 | 0.17 | 23.6 | 24.2 | 0.6 |
| 4 | -1.04 | -0.1 | ||||||
| 3 | 5 | 87 | Hombre | -4.59 | -1.54 | 17.5 | 38.7 | 21.2 |
| 4 | 6 | 37 | Mujer | -0.05 | -13.16 | 37.7 | 32.6 | -5.1 |
| 5 | 7 | 30 | Hombre | -0.98 | -0.1 | 11.8 | 5.21 | -6.59 |
| 6 | 8 | 61 | Mujer | -0.55 | -0.06 | 4.37 | 2.81 | -1.56 |
| 7 | 9 | 69 | Hombre | -4.04 | -0.4 | 6.54 | 4.74 | -1.8 |
| 8 | 10 | 50 | Mujer | -1.06 | -0.11 | 19 | 4.16 | -14.84 |
| 9 | 11 | 83 | Mujer | -3.87 | -0.86 | 8.91 | 4.96 | -3.95 |
| 12 | -1.18 | -0.75 | ||||||
| 10 | 13 | 79 | Mujer | -4.32 | -0.43 | 12.6 | 5.28 | -7.32 |
| 14 | -0.45 | -0.05 | ||||||
| Total | - | 72.14 (±19.98) | - | -1.12 (±2.53) | -1.47 (±3.43) | 14.73 (±8.87) | 12.92 (±11.95) | -1.81 (±8.07) |
UV: úlcera venosa. IL6: interleucina 6
Tabla 2. Variación de la puntuación VCSSr y VAS de los pacientes tras el tratamiento con hidrogel
| Paciente | Puntuación VCSSr 1 Puntuación VCSSr 2 | Valor VCSSr Δ | Puntuación VAS 1 | Puntuación VAS 2 | VAS Δ Valor | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 18 | 13 | -5 | 5 | 3 | -2 |
| 2 | 19 | 11 | -8 | 5 | 2 | -3 |
| 3 | 20 | 9 | -11 | 7 | 2 | -5 |
| 4 | 18 | 10 | -8 | 10 | 4 | -6 |
| 5 | 17 | 4 | -13 | 8 | 0 | -8 |
| 6 | 16 | 8 | -8 | 7 | 0 | -7 |
| 7 | 17 | 6 | -11 | 8 | 0 | -8 |
| 8 | 17 | 8 | -9 | 6 | 2 | -4 |
| 9 | 16 | 9 | -7 | 6 | 2 | -4 |
| 10 | 15 | 2 | -13 | 8 | 0 | -8 |
| Total | 17.3 (±1.49) | 8 (±3.26) | -9.3 (±2.62) | 7 (±1.56) | 1.5 (±1.43) | -5.5 (±2.22) |
VCSSr: gravedad clínica venosa.
VAS: escala visual analógica
- Ulceración venosa crónica en la extremidad inferior perimaleolar, diagnosticada por la presencia de insuficiencia venosa (puntuación clínica, etiología, anatomía y fisiopatología (CEAP) y ecografía)
- Plena comprensión, cumplimiento y adhesión al protocolo del estudio, y capaz de comprender el protocolo del estudio.
Los criterios de exclusión fueron:
- Pacientes con otras causas de úlceras en las extremidades inferiores (por ejemplo, arteriales)
- Incapacidad para movilizarse al centro de curación
- Índice tobillo-brazo (ABI, por sus siglas en inglés) inferior a 0,8
- Uso de fármacos que interfieren en el proceso de curación (por ejemplo, corticoides)
- Intolerancia a la compresión elástica.
Se llevó a cabo un ensayo clínico no aleatorio de un solo brazo con la inclusión de 10 sujetos con ulceración venosa crónica de los miembros inferiores. A cada sujeto se le evaluó su estado físico, medicamentos concomitantes, puntuación de la gravedad clínica venosa (VCSSr) para conocer la gravedad de la EVC, puntuación en la escala visual analógica (VAS) para evaluar la percepción de dolor, exploración dúplex de los miembros inferiores, y cálculo del ABI para lograr detectar enfermedad arterial periférica al inicio y tras un seguimiento de dos meses. Los datos fotográficos se tomaron durante la primera y última visita del estudio, y extrayeron área, profundidad y volumen de la UV.
El hidrogel (Dermy Gel, Humany Care, Colombia), compuesto por aloe vera, sorbitol, alantoína y glicerol, se utilizó en cada sesión con una terapia de compresión elástica de 15 mmHg, debido a que continúa siendo el estándar de oro para el manejo de UV.9 Se recogieron dos muestras de IL-6 de la zona de la úlcera perilesional y se midieron mediante quimioluminiscencia de alta sensibilidad.
La fase de seguimiento comenzó después de la primera visita, con dos sesiones de curación por semana durante ocho semanas. En cada sesión, se informaro: acontecimientos adversos, evaluación y limpieza de la úlcera tras la retirada del apósito (gasas estériles) antiguo, limpieza de la herida con hipoclorito, sustitución de la gasa, y aplicación del tratamiento por parte del personal del hospital. Tras el período de seguimiento de ocho semanas, se recogió una nueva evaluación física completa en la última visita, incluyendo puntuación VCSSr, puntuación VAS, registro fotográfico y una nueva medición de IL-6 perilesional.
Análisis de imágenes
Se compararon todos los parámetros entre la visita 1 y la visita 2 para definir el efecto del producto en el proceso de curación de la úlcera. El registro fotográfico de cada visita se realizó con fondo azul (campo quirúrgico), y las fotografías fueron tomadas con una disposición paralela de la cámara. La primera fotografía de la zona herida con la lesión se ubicó en el encuadre después de ser limpiada, mientras la segunda fotografía se hizo con zoom sobre la herida después de ser limpiada.
Análisis estadístico
Se realizaron cálculos descriptivos con el programa SPSS Statistics 26.0 para Mac, para las variables demográficas, y regresiones lineales para las variaciones de área, volumen, Il-6, puntuación VCSSr y puntuación VAS en los diferentes grupos de edad. Se calcularon pruebas T emparejadas para comparar las medias no paramétricas del área, el volumen, la Il-6, la puntuación VCSSr y la puntuación VAS durante la primera (A) y la última visita (B). Las figuras 6 a 10 muestran los correspondientes gráficos de caja de estas variaciones.
Resultados
Diez pacientes completaron el estudio. Siete de ellos eran mujeres y tres hombres, con un rango de edad entre 37 y 88 años, y una edad media de 72,14 (±19,98) años. La variación de los 10 pacientes (14 muestras) del área media de la UV fue de -1,12 cm2 (±2,53), el volumen medio de -1,47 cm3 (±3,43), y el valor medio de la IL-6 perilesional de -1,8136 mg/mL (±8,07). La disminución media de la puntuación VCSSr fue de -9,3 (±2,62), y de -5,5 (±2,22) para la puntuación VAS. El subanálisis posterior de la edad mostró una mayor eficacia en la reducción del volumen por debajo de los 80 años. Las figuras 1 a 3 muestran la variación del área, el volumen y la IL-6 tras el tratamiento con hidrogel.
Cuatro de 14 lesiones (28,57%) tuvieron un cierre completo de la herida. Las lesiones UV de los pacientes mayores de 87 años presentaron un aumento de la IL-6 y del área de la herida, pero una disminución del volumen medido. Las variables de los pacientes se mencionan en las tablas 1 y 2.
Discusión
Los resultados comunicados coinciden con los trabajos publicados anteriormente. Estos datos describen tres etapas en la curación de la UV: inflamatoria, proliferativa y remodelación.
El sorbitol del hidrogel activa la migración de los macrófagos, especialmente porque se ha visto que este efecto de migración se ve potenciado por el aumento de las interleucinas.10 Hay suficientes pruebas de la mejora clínica y el equilibrio de los mediadores inflamatorios que facilitan la curación en las UV. En particular, se ha demostrado que la IL-6 favorece el reclutamiento de otras células inflamatorias de macrófagos que también producen factores de crecimiento para los fibroblastos (FGF, TGF-ß) y un impacto en el endotelio vascular, favoreciendo así el suministro de sangre y la reparación de los tejidos dañados.11 La IL-6 es el principal estimulador de la producción de la mayoría de los reactantes de fase aguda, lo cual facilita la cicatrización.10 Por último, los hidrogeles reactivan el sistema inmunitario y activan la respuesta inflamatoria, mejorando así diversos parámetros como la puntuación VCSSr y VAS.
Este estudio demostró que existe una relación en la disminución de área y volumen lesional asociado con el uso de hidrogel en las UV. Esta relación puede verse favorecida por la edad, en donde se mostró un menor delta de área y volumen en pacientes menores de 80 años, así como también una disminución promedio del delta de IL-6 de 1.81. La puntuación de la VCSSr disminuyó, dada la mejora de la herida en curación y el edema presente en la extremidad inferior, lo cual mejoró también la calidad de vida evidenciada por un menor dolor y una terapia con medias de compresión que antes no se toleraba. Las puntuaciones de la escala VAS disminuyeron, ya que el aumento de las interleucinas mejora este efecto de migración de la herida expuesta, y evita así la fricción de la herida contra un entorno externo como la ropa; además, se identificó que la exposición prolongada de los nervios periféricos exacerbaba el dolor.
La IL-6 es un biomarcador relevante como indicador molecular de la cicatrización de las heridas. Mediante el uso de un hidrogel a base de aloe vera, sorbitol y alantoína, la IL-6 mejoró independientemente de la fase de cicatrización de la herida o de la formación de la cicatriz en pacientes con UV. La calidad de vida de los pacientes, medida por la VCSSr y VAS, también presentó mejoras.
En la primera fase, las células inflamatorias, incluyendo neutrófilos, linfocitos y monocitos, entran en la herida. Los neutrófilos actúan recogiendo los restos y activando los receptores solubles de IL-6; luego, se produce la homeostasis. Los monocitos también comienzan a diferenciarse en macrófagos M1. Este proceso coincidió con los resultados del grupo inflamatorio, que tuvo un aumento de la IL-6 en la línea de base. El aumento de los niveles de IL-6 se corresponde con el efecto del sorbitol del hidrogel, ya que promueve la migración de monocitos y macrófagos.6
Adicionalmente, el fibroblasto deposita colágeno en forma de andamio, y los queratinocitos migran sobre el andamio de colágeno previamente depositado. Los macrófagos M1 comienzan a diferenciarse en macrófagos M2 también en este punto, y se produce la angiogénesis. Por último, una vez que el tejido de la cicatriz se consolida, los macrófagos retroceden y el fibroblasto continúa remodelando la cicatriz para mejorar la flexibilidad y el aspecto, y la angiogénesis termina una vez que los microvasos se agregan y se integran en vasos más grandes.12 Estas fases segunda y tercera de la cicatrización de la herida coincidieron con los resultados del estudio, ya que los macrófagos M1 se diferencian de los macrófagos M2, y este proceso disminuye los niveles de IL-6.
Limitaciones
El diseño del estudio no permite establecer una relación de causalidad entre el uso del hidrogel y el cierre de las úlceras. De esta forma, el estudio abre la puerta para incentivar a los investigadores a desarrollar estudios clínicos aleatorizados a dos brazos, que permitan comparar la terapia compresiva versus terapia compresiva e hidrogel para evaluar el desenlace en promover la epitelización.
Conclusión
Este estudio informa de que el uso de hidrogeles en las UV provoca un aumento de la granulación del tejido, lo que favorece la curación del tejido afectado. Es esencial que el manejo de las UV no se base únicamente en el uso de apósitos, sino en dos principios fundamentales: prevención y tratamiento. El tratamiento conservador incluye la terapia de compresión y los apósitos, y el enfoque quirúrgico se basa en la ablación endovenosa o el injerto de piel.9 Varios estudios han demostrado los beneficios del uso de hidrogeles en el proceso de curación. Los hidrogeles están compuestos principalmente por sorbitol, aloe vera, glicerol y alantoína.
El estándar de oro para el tratamiento de UV continúa siendo la terapia compresiva.3 Sin embargo, se deben realizar estudios clínicos aleatorizados que permitan comparar la terapia compresiva más hidrogel con comprensión elástica sola. Este estudio muestra la el potencial rol del hidrogel en la cicatrización de UV, y abre así una puerta a la investigación de nuevos productos que faciliten el manejo de este tipo de heridas.